Will Graham (Edward Norton) è un detective psicologicamente provato da un caso di qualche anno prima in cui rimane quasi ucciso dal serial killer Hannibal Lecter (Anthony Hopkins), il trauma lo ha segnato profondamente e l’uomo decide di lasciare l’FBI.
Un nuovo serial killer denominato Il lupo mannaro (Ralph Fiennes) sta mietendo vittime ad ogni sorgere della luna piena, è un predatore furbo e meticoloso, colpisce e non lascia tracce, l’FBI brancola nel buio ed ha bisogno dell’esperienza che il detective Graham ha accumulato sul campo in anni di casi affrontati e risolti.
Contro il parere della moglie scottata dalle passate esperienze, Graham si rimette in sella e comincia a dare la caccia all’omicida che nel frattempo eccitato dalla sfida, inizia una sanguinosa partita a scacchi con il detective.
Stremato dall’infruttuosa caccia, Graham è costretto a rivolgersi al suo peggiore incubo, il Dottor Hannibal Lecter che giocherà al gatto col topo dalla sua gabbia di vetro con la psiche del provato detective.