Dopo un prologo che inizia con il ritorno alla vita della creatura del dr. Frankenstein, per transitare in quel di parigi dove faremo la conoscenza del caccciatore di mostri Van Helsing (Hugh Jackman) alle prese con un serial killer affetto da un serio disturbo della personalità, il mostruoso Mr. Hyde, ci sposteremo in una una bat-caverna molto particolare dove gli Alfred e i Lucius Fox della situazione indossano la tonaca e costruiscono armi che miscelano con letale dovizia misticismo e tecnologia.
A Van Helsing, killer smemorato al servizio della Santa Sede, viene affidato il compito di raggiungere la Transilvania dove dovrà affiancare gli ultimi membri della famiglia di zingari Valerious nella lotta contro il malvagio immortale Dracula (Richard Roxburgh), il quale con le sue tre mogli è in procinto di dar vita alla sua prole non-morta, un esercito di piccoli e letali succhiasangue volanti.
Van Helsing dovrà proteggere la creatura di Frankenstein (Shuler Hensley) che ha in sè il segreto per la procreazione vampirica, aiutare la sensuale Anna Valerious (Kate Beckinsale) che vorrebbe salvare suo fratello Velkan (Niseem Onorato) dalla maledizione che ne ha fatto un feroce licantropo e arma in mano al nemico, e affrontare il vampiro dei vampiri, il leggendario conte Dracula che sembra conoscere molto del suo nebuloso passato.