Dopo un prologo in cui viene rinvenuto ancora in vita uno dei membri dell’equipaggio della Juan Ponce de León, vascello che duecento anni prima era partito alla ricerca della leggendaria Fontana della giovinezza, l’azione si sposta a Londra dove Joshamee Gibbs (Kevin McNally) che sta per essere processaro per pirateria viene liberato in extremis da Jack Sparrow (Johnny Depp) che verrà a sapere che c’è qualcuno che spacciandosi per lui sta reclutando una ciurma.

Purtroppo la fuga di Sparrow sarà piuttosto breve perchè il pirata finirà davanti nientemeno che al sovrano d’Inghilterra in persona che gli proporrà di partecipare ad una caccia al tesoro che avrà come premio finale l’eterna giovinezza, ma Sparrow saputo che dovrà sottostare agli ordini di Capitan Barbossa (Geoffrey Rush), nel frattempo convertitosi alla legalità e divenuto corsaro della flotta inglese, si darà alla fuga.

Durante il suo peregrinare tra i vicoli londinesi braccato dalle guardie del re, Sparrow incrocerà il padre (Keith Richards) e scoprirà che è una sua vecchia conoscenza che sta sfruttando il suo nome per reclutare uomini, si tratta della fascinosa Angelica (Penelope Cruz) che costringerà Sparrow ad imbarcarsi sotto il comando del famigerato Barbanera (Ian McShane), mentre Barbossa catturato Gibbs lo userà per avere informazioni sull’ubicazione della miracolosa fontana, così entrambi gli equipaggi inizieranno una nuova caccia al tesoro che come di consueto sarà irta di pericoli, tradimenti e brutti incontri.

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